ECMO在COVID-19导致的急性呼吸窘迫综合征中的应用：一项多中心描述性研究

2019年12月，冠状病毒疾病-2019（COVID-19）在武汉爆发，并迅速在全球蔓延。根据中华人民共和国国家卫生健康委员会的数据，武汉新冠肺炎患者的病情比中国其他地区更为严重。有文献报道，严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）肺炎患者的危重症发生率约为26%，危重症患者的死亡率约为61.5%. 大多数COVID-19患者通常会发展为严重肺炎，并具有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的高风险，而ARDS患者死亡率接近50%。武汉最近发表的一项研究表明，机械通气COVID-19患者28天死亡率高达81%。ECMO可支持ARDS患者的气体交换，其治疗的有效性在2009年甲型H1N1流感暴发期间已得到认可。然而，目前我们仍不清楚ECMO对SARS-CoV-2肺炎相关的ARDS是否有效。本研究的目的是描述接受ECMO治疗的COVID-19 合并ARDS患者的临床特征、ECMO相关变量及预后。

我们纳入2020年1月8日至2020年3月31日在武汉大学中南医院和武汉市肺科医院的ICU收治的所有SARS-CoV-2肺炎相关的中度至重度ARDS患者。根据世界卫生组织指南建议，通过胸部影像和实时逆转录聚合酶链反应检测确诊SARS-CoV-2肺炎。

资料收集：

回顾性收集人口统计学资料、病史、基础疾病、实验室检查结果、影像学检查、生命体征、药物、连续性肾脏替代治疗（CRRT）需求、呼吸机参数（例如模式、呼气末正压 [PEEP]、平台压 [Pplat]、FiO2，静态顺应性）、ECMO 相关信息（例如持续时间、血流量、气流量）和临床结局。

氧疗、呼吸支持策略及ECMO治疗方案：

所有纳入患者均被诊断为ARDS。PaO2/FiO2 200-300mmHg的患者采取鼻导管或面罩氧疗。若患者症状无法缓解，启动高流量鼻导管吸氧（HFNC）或无创通气（NIV）治疗。在HFNC或NIV初始治疗2小时内，若患者PaO2/FiO2仍小于150mmHg，或呼吸频率仍大于30次/分伴随潮气量超过9mL/kg，则启动有创机械通气（MV）治疗。机械通气时执行肺保护性通气策略。俯卧位通气持续时间＞12小时/天，有指征地进行肺复张，PEEP通常设定为5-10mmHg。

在最佳肺保护性通气和俯卧位通气条件下，如果无禁忌证，且满足以下条件之一即可启动 ECMO：（1）PaO2/FiO2＜50 mmHg 超过3h；（2）PaO2/FiO2＜80 mmHg超过6h；（3）动脉血pH 值＜7.25且PaCO2＞60 mmHg 超过 6 h，且呼吸频率＞35 次/分；（4）呼吸频率＞35次/分时，血pH值＜7.2且平台压>30 cmH2O；（5）合并心源性休克或者心脏骤停。

ECMO治疗期间，根据脉搏氧饱和度和血气检查设置血流量和气流量，维持 PaO2 60-80 mmHg，PaCO2 35-45 mmHg。通气策略为超级肺保护策略，首选压力控制通气模式，设置压力控制不超过15cmH2O，PEEP 5-10 cmH2O，呼吸频率8-10次/分钟，FiO2小于40%。

所有患者均根据全血活化凝血时间（ACT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）检测结果调整肝素静脉泵入剂量。目标ACT为160-200s，同时保持 APTT不超过正常上限的2倍。如果患者存在高出血风险，目标ACT设置为 130-160s，必要时予以输注血液制品。

统计分析：

分类变量使用频率和百分比描述，连续变量使用中位数和四分位间距描述。分类变量比较采用卡方检验，连续变量比较采用Wilcoxon-Mann-Whitney U检验。所有统计均使用IBM SPSS 26 版本软件（IBM, Armonk, NY）进行。p值＜0.05被认为具有统计学意义。

所有机械通气患者的一般特征

2020年1月8日至2020年3月31日，两家医院的ICU共收治了129例 SARS-CoV-2肺炎重症患者，59例患者接受了MV。表1总结了所有机械通气患者的一般特征。在所有机械通气患者中，21例（35.6%）患者接受了ECMO治疗，其中7例来自武汉市肺科医院，14例来自武汉大学中南医院。机械通气患者的年龄为 65.50岁（56.75-76.00），体重指数为23.15（21.13-24.27），其中 40 例（67.8%）为男性，淋巴细胞计数为 0.55（0.28-0.80）×109/L，乳酸脱氢酶为 506.00 U/L (421.00-755.00 U/L)。

与未接受 ECMO 治疗的机械通气患者（仅MV 组）相比，接受 ECMO 治疗的患者（MV 联合 ECMO 组）年龄明显更小（58.50 岁 [42.75-67.25岁] vs 70.50岁 [61.75-79.25岁]；p = 0.066）。两组具有相似的APACHE II 评分、SOFA评分，以及起病至机械通气开始时间。与单纯MV组相比，尽管MV联合ECMO组的 Murray 肺损伤评分 (LIS) 有升高趋势（3.59 [3.31-4.00] vs 3.00 [2.67-3.33]；p = 0.124），住院至机械通气开始时间有缩短趋势（2.00 d [0-7.50 d] vs 6.00 d [2.50-9.00 d]；p = 0.138），两组间的差异均无统计学意义。截至 2020 年4月7日，MV联合ECMO组21例患者中有9例存活，单纯MV组 38 例患者中有14例存活（57.1% vs 63.2%；p = 0.782)。

ECMO治疗患者的实验室检查结果

多数ECMO治疗患者存在白细胞增多（12.29×109/L [7.94-18.04×109/L]）和淋巴细胞计数减低（0.70×109/L [0.51-1.10×109/L])、具备正常的凝血功能，但肝功能损伤较为常见，表现为丙氨酸转氨酶（49.50 U/L [18.50-75.00 U/L]）、天冬氨酸转氨酶（51.00 U/L [31.75-115.50 U/L]）和胆红素（13.92 μmol/L [9.63-19.83 μmol/L]）升高。肌酐水平正常（70.70 μmol/L [58.65-107.35 μmol/L]），然而，存活者ECMO上机前肌酐水平显著低于非存活者（61.10 μmol/L [54.70-95.08 μmol/L] vs 82.95 μmol/L [70.55-157.13 μmol/L]；p = 0.027)。（表2）

ECMO治疗前的肺功能

在ECMO上机前，19 例患者 (90.4%) 接受了神经肌肉阻滞剂治疗，12 例患者 (57.1%) 进行俯卧位通气。表3显示了患者的在ECMO上机前的肺功能状态。ECMO上机前患者的LIS为 3.59（3.31-4.00）（存活者3.33 [3.25-3.67] vs非存活者4.00 [3.33–4.00]；p = 0.211）。存活者起病至ECMO上机时间更短（15.00 d [12.50–20.50 d] vs 18.00 d [14.75–21.75 d]；p = 0.382），ECMO上机前MV持续时间更短（20.00 h [2.00-63.00 hr] vs 43.00 h [12.25-109.00 h]；p = 0.277），但二者均没有统计学差异。所有患者都存在低PaO2/FiO2（60.0 [55.60–72.00]）和CO2蓄积（PaCO2, 56.00 mmHg [54.00-64.00 mmHg]），并且非存活者PCO2较存活者高（63.20 cmH2O [55.40-72.12 cm H2O] vs 54.40 cmH2O [29.20-57.50 cmH2O]；p = 0.006），pH较存活者低（7.23 [7.16–7.33] vs 7.38 [7.28–7.48]；p = 0.023）。存活者与非存活者ECMO治疗前的静态顺应性、血乳酸水平均无明显差异。

ECMO治疗及相关参数

ECMO的平均运行时间为 218.0 h（142.5-594.0 h）（存活者193.0 h [106.0-576.5 h] vs非存活者419.3 h [202.5-629.0 h]；p = 0.382）。所有患者ECMO的起始流速均为1500 转/分钟 (rpm)，并维持4 L/min的血流量。所有非存活者均需要持续高转速维持。无论在ECMO治疗前患者PaCO2水平如何，启动ECMO治疗后，所有存活者和非存活者的PaCO2均降至正常范围。存活者ECMO支持的气流量逐渐降低，而非存活者的ECMO气流量则持续保持在较高水平。在 ECMO支持期间，存活者与非存活者的乳酸浓度并无显著差异。（图1）

ECMO治疗的结局及并发症

截至2020年4月7日，21例ECMO患者中死亡12例，9例患者成功撤离 ECMO，其中6例已出院。ECMO治疗的粗死亡率为57.1%。在死亡的患者中，1例患者发生心动过缓并导致心跳骤停，超声检查未提示该患者有任何出血或血容量不足情况。6例患者死于持续恶化、难以逆转的的肺实变以及继发的肺部多重耐药菌感染。3例患者死于血流多重耐药鲍曼不动杆菌感染控制不佳导致的感染性休克。1例患者在ECMO转机前出现心跳骤停，并发生脑死亡。1例具有卒中病史的患者死于脑出血。

5例ECMO患者（23.8%）发生心动过缓，其中4例患者的心动过缓通过药物治疗迅速得到纠正，3例患者表现出右心室或左心室增大，并伴有心肌收缩力下降。

3例患者发生出血并发症，表现为导管置入部位出血（2 例）和脑出血（1 例）。在ECMO患者中，9例患者需要血管加压药治疗，8例患者出现急性肾损伤并需要CRRT治疗。

本研究是迄今为止首次总结了接受ECMO治疗的SARS-CoV-2肺炎ARDS患者特征的病例研究。在本研究中ECMO治疗死亡率为57.1%。所有纳入患者均为重度ARDS，PaO2/FiO2为60.00（55.60-72.00）。我们的研究显示使用ECMO作为 COVID-19患者的挽救治疗可能与较低的死亡率相关。

截至2020年4月7日，COVID-19已经累及全球1263219例患者，并导致71235例死亡，因此，一个具备流程性和有效性的治疗策略对这些患者，尤其是重症患者而言至关重要。最近武汉金银潭医院对重症SARS-CoV-2肺炎患者的研究表明，机械通气患者死亡率高达81%。然而，目前未有研究报道接受ECMO治疗的SARS-CoV-2肺炎患者死亡率状况。与SARS-CoV-2类似，甲型H1N1流感肺炎相关的重度ARDS患者接受ECMO治疗时死亡率降低至30-40%。成人重度呼吸衰竭的传统通气或ECMO治疗的（CESAR）研究也表明，ECMO可视为重度ARDS患者的挽救治疗。此外，在ECMO治疗严重ARDS（EOLIA）试验中发现，与传统研究相比，ECMO治疗可降低11%的死亡率。

ECMO的启动时机仍存在争议。有人建议满足以下任意一项者应启动ECMO治疗：（1）PaO2/FiO2＜50 mmHg 超过3h；（2）PaO2/FiO2＜80 mmHg超过6h；（3）动脉血pH 值＜7.25且PaCO2＞60 mmHg 超过 6 h，且呼吸频率＞35 次/分。在H1N1爆发期间，当PaO2/FiO2＜70 mmHg超过2小时并且Pplat＞30cmH2O，或PaO2/FiO2＜100 mmHg伴随Pplat＞35cmH2O，或呼吸性酸中毒导致pH≤7.15时，即可考虑行ECMO治疗。而我们的研究发现，以ECMO治疗前MV持续时间作为评估标准，早期启动ECMO治疗可能可改善患者结局。鉴于大多数SARS-CoV-2肺炎合并重度ARDS患者存在治疗延迟，病情恶化迅速，我们认为如果在肺保护性通气策略和俯卧位通气治疗下，患者PaO2/FiO2仍低于80 mmHg，应尽快启动ECMO治疗。

在我们的研究中，机械通气患者ECMO治疗前的肺顺应性差（18.00 mL/cmH2O [16.50-24.00 mL/cmH2O]），有文献报道肺顺应性小于20 mL/cmH2O是VV-ECMO死亡的预测因素。我们发现，CO2蓄积更严重的患者预后更差，既往研究也表明高PaCO2与不良预后相关。Nukton等人的研究也提出，CO2升高可能反映ARDS严重程度及死腔分数的增加。由此我们推测PCO2升高持续一段时间的患者可能需要ECMO支持。此外，ECMO治疗前酸中毒和肌酐升高也与不良结局相关。

当ECMO启动转机时，许多患者出现伴或不伴低血压的心动过缓。我们推测可能与多种因素相关。大多数患者在ECMO启动前存在严重低氧血症，ECMO启动后，高氧合血液可能导致缺血再灌注损伤和过度炎症反应。另外，ECMO启动前血流动力学不稳定的患者发生心动过缓的风险更高。因此，我们建议ECMO转速应从1500 rpm开始，每10 min增加500 rpm，缓慢增加到目标转速。

文献报道出血和血栓栓塞事件是ECMO患者最常见的死亡原因。在我们的研究中，3例患者在ECMO治疗早期发生出血，通过压迫、缝合和输血后患者出血停止。近年具有更高生物相容性的ECMO回路可显著降低抗凝需求。我们的低出血发生率可能与精细的抗凝管理方案和团队丰富的经验有关。

我们的研究存在几个局限性。首先，本研究样本量有限，研究效力受到限制，2类错误可能导致统计学差异的缺失。其次，我们没有同时对多种混杂因素进行调整，因此，某些确定的风险因素，如等待ECMO上机的时程，可能是造成ARDS严重程度和二氧化碳蓄积的原因。第三，与ECMO和机械通气设置相关的一些数据无法获得。最后，我们的研究周期较短，这些患者的后续结局可能需要进一步完整的分析。

ECMO可能是SARS-CoV-2肺炎合并重度ARDS患者的有效挽救治疗方法。ECMO治疗前重度CO2蓄积和酸中毒提示预后不良。