体外生命支持在成人呼吸衰竭中的应用和适应症

转自体外生命支持分会ChELSA

Extracorporeal Life Support for Adults With respiratory Failure

and Related Indications

Daniel Brodie, JAMA. 2019 Aug 13;322(6):557-568. doi: 10.1001/jama.2019.9302.

据估计美国每年大约有200万急性呼吸衰竭患者入院，总花费超过500亿美元。其中约半数患者需要机械通气，院内死亡率超过20%。机械通气曾是急性呼吸衰竭的主要治疗方法，然而它的相关并发症增加死亡率，所以需要更好的通气策略和呼吸模式。在这样的背景下，体外生命支持（extracorporeal life support，ECLS）在呼吸衰竭、心脏衰竭中的应用越来越多（图1）。

figure 1. ECLS工作原理

初级ECLS系统在1970年起的数十年间应用，因为没有有力证据支持和大量并发症的发生而被舍弃。随着技术的更新发展，使得ECLS再次被应用。在过去的十年间，ECLS的使用增加迅速，有时候远远超过循证医学证据的发展。目前越来越多的证据支持ECLS在成年呼吸衰竭患者中的应用。

这篇综述调查了ECLS的再次应用，讨论了它在呼吸衰竭患者及其他相关病症应用的生理学合理性、目前的证据、适应症和并发症。更重要的是，未来需要更多的研究和关注，同时需要研究这项技术对于患者预后的潜在影响。关于ECLS循环支持的方面在增刊电子附录中总结。

在pubmed上检索1960年1月1日至2019年6月1日的文献，检索词包括extracorporeal membrane oxygenation, extracorporeal carbon dioxide removal, extracorporeal life support, ECMO, ECLS, and ECCO2R。除外非英文文献和儿科研究。

ECLS中相关表达有很多重复和不准确的措辞，表1（box 1）中列出了目前国际上比较统一的术语。首先，ECLS分为体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）与体外二氧化碳清除（extracorporeal carbon dioxide removal, ECCO2R）两种系统。ECMO提供充足的流量带来气体交换或者循环支持。而ECCO2R的目标只是清除体内的二氧化碳，相对低地的流量就能够完成，所以并不能同时提供充分的氧合。

box 1. ECLS中的专业术语与定义

ECLS包含许多技术来支持心肺。目前专门用于呼吸衰竭的ECLS系统如表格所示（table）。

table. ECLS治疗呼吸衰竭及相关适应症的临床应用和研究现状

ECLS需要中央静脉插管，通过离心泵负压引流血液，输送到气体交换装置，就是氧合器或者膜肺（figure 1）。大多数膜肺由中空纤维束组成，气体和静脉血在此进行气体交换，类似于肺泡-毛细血管膜的气体交换，二氧化碳从血液扩散到纤维被清除，氧气被输送到血液。

气体的氧浓度由一个空氧混合器来控制，与呼吸机的吸入氧浓度类似。在一定程度上，进入膜肺气体的流速越快，二氧化碳的清除速度越快，就像是增加呼吸机的分钟通气量。从膜肺流出的血液经过充分氧合含有很低的二氧化碳，被泵回患者体内。回到动脉，那就是V-A模式，能够提供心脏循环支持和一定程度的呼吸支持。短期进行循环辅助的装置会在增刊电子附录中进行总结。V-A模式的ECLS系统一般情况下不用做呼吸支持，除非同时存在左右心功能障碍。呼吸衰竭时应用V-V支持模式，血液将回到右心房或其临近位置，这通常经由第二个静脉插管实现，或者是经由双腔插管的另一个腔。

ECLS系统的插管通常是经皮插管，采用影像引导下的改良seldinger穿刺插管技术,有时候为了血管暴露更好而采用外科切开插管。插管通常选择主要血管，而在需要较高程度循环支持时或者在体外循环术后采用主动脉或者心脏插管。

血液中的氧含量取决于血液中的溶解氧和血红蛋白结合氧，ECMO需要较高流量来达到充足氧合。而流量受到插管尺寸的影响，故而通常选取较大管径的插管。二氧化碳的清除在相对低的流量下就能完成，故而ECCO2R可以使用较细的插管，插管相关并发症风险较少。而血液流速较低时血栓风险增大，则需要加强抗凝。全流量ECMO和ECCO2R之间的风险收益比的差异还不完全清楚。有关ECLS生理学的更详细描述请见增刊的电子附录。

ECLS是一项需要众多资源、复杂的、跨专业的操作，有许多潜在的严重并发症(figure 2)。这些并发症有些是ECLS装置植入直接导致，有些是应用抗凝导致或者ECLS对远端器官的影响，可称为ECLS相关损伤。由于不同研究之间对并发症定义的异质性和某些并发症报告的不一致，精确的并发症发生率难以确定。

figure 2. ECLS潜在并发症

关于并发症最全面的数据来自由体外生命支持组织维护的ECLS病例登记系统(http://www.elso.org）。

这些不良事件从微小繁杂到致命均包含在内。登记系统中最常见的并发症有出血(24%)，感染(11%)和系统相关并发症(25%)，而患者心律失常发生率是7.9%，中枢神经系统出血或梗死率是5.2%（figure 2）。

ECLS起源于手术室内心肺转流技术，随后在重症监护病房(ICU)发展成为支持心肺衰竭的工具。1971年，首次成功应用于急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者，ECLS在急性呼吸衰竭的应用被1979年和1994年的两项随机临床试(RCT)的隐性结果抑制。较早的试验比较了V-A ECMO联合有创机械通气与单独使用机械通气在急性呼吸衰竭患者（包括肺栓塞患者）中的应用。由于招募困难，研究提前停止。90名患者进入随机试验(ECMO组42例)。值得注意的是，两组的30天存活率都同样低于10%，一定程度上反映了疾病本身严重。虽然从理论上看ECMO能够使这些患者受益，但是那个时代的ECMO技术经常导致诸如出血之类的严重并发症，而且几个注册中心也几乎没有使用该设备的经验，这就使得ECMO可能带来的潜在益处被抵消。此外，呼吸机相关肺损伤(ventilator induced lung injury，VILI)的概念当时还没有被很好理解，因此ECMO组机械通气策略并没有下调。这与最近ECMO用于严重急性呼吸窘迫综合征的临床试验(EOLIA)形成了鲜明对比，该试验将在本文讨论。

1994年，Morris等人将40例重症ARDS患者随机分为两组：压力控制反比通气，然后进行V-V ECCO2R(21例患者，同时19例两者均接受)，或进行常规机械通气(19例患者)。试验因无效而提前停止，组间存活率没有明显差异(对照组42%，干预组33%，P=0.08)。还有一个重要问题是试验组出血率增加，血液制品使用率显著增加，这也和当时因为系统材料原因而需要高度抗凝有关。

随后，ECMO应用于成人呼吸衰竭被降级到少数几个中心。但是，这项技术虽然当时主要用于心肺转流，但是和新生儿、儿童ECLS一样，系统中的泵、膜肺、生物相容性涂层和插管工艺不断改良，取得了相当大的进步。

ECMO使用的转折点发生在2009年，由于两个事件的同时发生：CESAR试验结果的发表，ECMO在H1N1流感相关ARDS患者中的广泛应用。CESAR试验是一项务实的试验，将180名成年严重急性呼吸衰竭患者随机分为常规治疗组—在68家医院接受常规治疗，ECMO治疗组—将患者转入ECMO中心，进行治疗方案中包含ECMO的治疗，一旦需要则启动ECMO治疗。此试验的目的不是直接比较ECMO与无ECMO；ECMO组也只有76%的患者接受了ECMO治疗。这是一个务实的试验，对照组中的患者没有强制使用低容量，低压通气，并且只有70%患者在必要时曾接受了这样的设置。没有给对照组患者设置标准通气策略，使得实验结果偏向有利于干预组，结果提示主要终点—6个月死亡率或严重残疾发生率比对照组低16%，(63%vs 47%；相对危险度[RR]，0.69[95%CI，0.05-0.97]；P=.03)。只有2个严重的不良事件被报道，均发生在ECMO组，其中1例患者因救护车内氧气供应故障转运中即死亡，尚未进行ECMO治疗；另1例因ECMO插管导致死亡。试验没有报告出血、中风和感染并发症。

第一项关于ECMO在H1N1相关ARDS患者中应用的非随机化研究，证明了ECMO的显著治疗效果，这大大增加了人们应用ECMO的兴趣。然而，随后的一个纳入相似患者的病例研究报道了几乎相同的结果，而该病例研究没有采用ECMO进行治疗。ECMO在H1N1相关ARDS应用的进一步研究，结果也并不一致。尽管存在这些相互矛盾的研究证据，在过去的十年中，ECMO在成人患者中的使用在全球范围内大幅增加(eFigure，A in the Supplement)，ECLS相关出版物的数量也使大幅增加(eFigure，B in the Supplement)。 

过去，ECMO对于呼吸衰竭的主要治疗目标就是保持足够的氧合。假说是严重低氧血症的患者将死于组织缺氧；因此，使用ECMO增加动脉血氧合可以提高存活率。然而，在过去的几十年里，显然一个主要的严重呼吸衰竭患者的死亡原因是机械通气本身造成的医源性损伤，称为VILI。ECMO通过提供足够的气体交换，使得医生可以降低机械通气强度，从而减轻VILI。基于来自ARDS患者的大量证据表明，与ECMO改善低氧血症的影响相比，VILI的减轻被认为对大多数接受ECMO的ARDS患者的临床结果更为重要。

ECLS期间的另一个关键目标可能就是最大限度降低镇静，迅速使患者脱离机械通气，从而调动患者配合治疗。一般来说，这对于合适的危重患者可能是有利的，并且在理论上也是ECLS治疗一个很有吸引力的方面。如果没有创机械通气，有可能不会出现呼吸机相关肺炎和VILI。然而重要的是，没有VILI并不等于没有额外的肺损伤，因为即使没有机械通气，患者的呼吸尝试仍可能导致进一步的肺损伤，即所谓的患者本身造成的肺损伤。虽然能够以有条不紊的、多专业保障的方式进行时，保持ECLS患者清醒、不用气管插管和能够行动这种策略被证明是可行和安全的，但是考虑到固有风险，包括额外肺损伤（即使也有可能减轻发生进一步肺损伤的风险），目前尚不能确定是否应该鼓励在ARDS患者中常规应用这种策略。然而，在需要ECLS作为肺移植桥接患者中，保持清醒和可行走这种策略应该有明确治疗地位，而在其他适应症中应用的患者，可能也会有潜在应用前景。