VA-ECMO期间血管收缩与容量扩张的效果影响

研究背景

ECMO在过去十年得到了广泛应用，用于治疗严重的心肺衰竭和心脏骤停。虽然设备的生物相容性和离心泵的技术显著改进，但心源性休克、体外心肺复苏及心脏术后低心排的患者辅助效果仍不满意。患者ECMO期间的生理状态尚未完全明确，VA-ECMO患者使用容量扩张或血管加压药以达最佳ECMO流量有关血流动力学的证据还不充足。ECMO低血流量和液体正平衡会增加患者死亡风险。尽管液体正平衡可能会导致患者预后恶化，但是容量扩张是增加ECMO流量的常规选择。

ECMO血流量直接取决于静脉回流（VR），VR = (MSFP–RAP)/RVR，体循环平均充盈压（MSFP）是血管系统的弹性回弹力，由血容量和血管顺应性决定，可在无流量状态下测量。静脉回流驱动压力（VRdP）是介于MSFP和右心房压力（RAP）之间，促进VR抵抗静脉回流阻力（RVR），其可以反映回心血量血管床的总阻力。由于大约体内70％的血液存在于静脉池中，大多数血管处于未收缩状态，因此，可以通过血管收缩增加血容量与MSFP。例如，α1-和α2-受体激动剂，肾上腺素与去甲肾上腺素。当限制容量扩张时，此方法对增加ECMO流量有益。由于目前缺乏VA-ECMO血流动力学治疗的最佳策略，所以对其相关机制的研究可以为临床决策提供一定程度的依据。

研究目的

在VA-ECMO辅助支持心室颤动的实验猪模型中，我们比较乳酸林格液扩张容量和去甲肾上腺素收缩血管对ECMO血流量和氧输送（DO2）的影响。基于静脉回流和血管收缩增加血容量的理念，尽管通过不同的潜在机制，我们假设容量扩张和血管收缩可能增加达到的最大的ECMO流量。我们进一步假设ECMO流量的限制主要由血容量和血管特性决定，并非血泵自身性能。

      研究方法        

实验动物：12头家猪（7雌，5雄，平均体重为40.0±2.0公斤，12周龄），术前禁食12小时，随意饮水。肌肉注射氯胺酮（20 mg/kg）和甲苯噻嗪（2 mg/kg），插管并放置胃管后建立血管通路并用咪达唑仑（0.5 mg/kg）和阿托品（0.02 mg/kg）麻醉诱导。丙泊酚（4 mg/kg/h）和芬太尼（5 μg/kg/h）维持麻醉。切皮给予头孢呋辛（1.5 g），并在4小时后重复。用罗库溴铵（0.5-1 mg/kg）诱导间歇性肌肉松弛进行研究测量。采用容量控制模式进行机械通气， 5 cm H2O的PEEP，吸入氧分数为0.30，I:E比例为1：2，潮气量7 mL/kg。调整呼吸频率以维持40 mmHg的呼气末CO2浓度。

ECMO插管：左侧颈动脉导管，右侧颈静脉三腔导管和右股静脉导管（快速容积补充）。膀胱造口术进行尿量监测。胸骨正中开胸，5000 U肝素后，右心房（RA），升主动脉和左心房插管（29 Fr静脉，18 Fr动脉和16 Fr左心引流管），并连接到ECMO回路（Cardiohelp）。 VA-ECMO回路中动脉管和静脉管之间有分流，打开分流器的同时夹紧入口和出口管道，可实现快速压力和容量平衡。测量肺动脉和ECMO回路中的流量，并实时监测以帮助实现容量和泵速管理（参见下面）。保持活化凝血时间> 180 s。在ECMO期间，持续进行机械通气，呼吸频率固定在16 次/分，吸入氧分数为0.21。

压力测量和数据采集：右心房压力测量的导管尖端，静脉引流插管，ECMO泵入口和所有压力传感器固定于平RA的高度，并通过开胸后进行验证。

液体管理，容量状态和ECMO泵速：手术期间，林格氏乳酸盐以10 mL/kg/h的初始速率输注，随后降至2 mL/kg/h。 补充羟乙基淀粉（HES，6％Voluven）以补充手术期间的失血量（150±109 mL）。关胸30分钟后，调节ECMO流量（Q ECMO）以达到混合静脉O2饱和度（SvO2，在RA中测量）为50％（猪的正常限值较低）。在此期间，如有必要单次给予50 mL HES，以维持足够Q ECMO以达到目标SVO 2，并避免机械通气期间RA的坍塌（HES总体积，包括替代失血量的总体积为197±199 ml）。在这个阶段之后，被定义为Euvolemia，停止补充HES。

实验方案：高速率起搏（1000 bpm，心室电输出18 mV）引起室性纤颤。方案包括八种情况：Euvolemia之后是以0.05,0.125和0.2 μg/kg/min三种速率输注去甲肾上腺素 [每个以5 μg/ kg的推注开始（分别为Vasoconstriction 1-3 ）]，不同速率输注5分钟后开始测量。在Vasoconstriction 3完成测量后，去甲肾上腺素率减半，三分钟后完全中止，进入后血管收缩状态。随后是三次逐步容量扩张（VE1-3），其中在每步都要在三分钟内输注10 mL/kg乳酸林格氏液，在五分钟后开始测量。完成测量后，撤回ECMO支持在深度麻醉下处死动物。

ECMO泵速调控和静脉回流曲线：对于每种实验情况，在机械通气期间，调整维持ECMO泵速以达到SvO2 50％。为了找到可以达到的最大Q ECMO而不引起临床上明显的RA塌陷，在呼气保持期间泵速度增加，同时观察实时流量及ECMO管道颤动迹象。在呼气保持期间，维持最大ECMO泵速度在80％、60％和50％。调控持续30秒，之后将泵速重置维持基线水平与维持同期至少1分钟，直到血压回到基线。在流量达到其新的稳定状态后，将数据提取（平均）两个9秒时间段。为了正确描述血管回流功能，从以前的实验中得知可能会出现不明显的闭合情况，排除在离线分析中显示血管坍塌的所有调控之后，建立RAP-Q ECMO数据对的静脉回流曲线（由作者独立评估PWM，AH，DB）。分析可实现的最大Q ECMO，包括关闭条件下。为了量化左房引流的效果，在Euvolemia，Vasoconstriction 3及VE3的6只动物中，在左房引流管关闭的情况下重复最大泵速与50％泵速的调控。为了量化Vasoconstriction 3和VE3间静脉回流曲线之间的偏移，Q ECMO是针对标准RAP计算的，代表所有条件的平均值。使用标准的动脉和混合静脉血氧含量公式计算氧供（在维持和最大Q ECMO下）和氧耗（VO2;在维持Q ECMO下）。

MSFP：MSFP是在不同调节泵速情况下停止流量后测定。在呼气保持时，ECMO回路夹闭动静脉管，并且分流回路打开。30秒后恢复流动，或者观察到反射介导的动脉血压（ABP）升高迹象。在ABP最低点定义的两秒平衡期间，MSFP被视为RAP的平均值。血压回到基线至少3分钟。通过在40分钟内重复3次MSFP测定，在Vasoconstriction 3和VE3上研究MSFP的稳定性。

血量测定：在Euvolemia期间，使用吲哚菁绿染料稀释来测量Vasoconstriction 3和VE3时的血浆体积。当没有可用的直接血浆容量测量方法时，使用Beaumont方法基于血细胞比容和血红蛋白浓度计算血浆体积的变化。

确定血管弹性，应力和无应力体积：在Vasoconstriction 3和VE3时，测定血管弹性（E vasc）通过ECMO动脉管快速放血（9 mL/kg）至输血袋，测量放血前后的MSFP差异。测量后迅速回输，并且记录回输量（ΔBV），系统血管弹性计算为：E vasc =ΔMSFP/ΔBV。从E vasc函数的x截距确定血管收缩和非血管收缩血容量。

样本量与统计分析：根据预试验数据，至少需要8只动物的样本量，可以检测临床相关性差异为1 mmHg的MSFP。不同治疗（血管收缩与容量扩张）和治疗强度水平（0-3）来评估干预措施的效果。在显着相互作用（治疗×强度）的情况下，使用单向重复测量ANOVA分别测试每种治疗以评估发生改变的关键。 Bonferroni校正适用。使用双向重复测量方差分析（不同情况 [Euvolemia，Vasoconstriction 3和VE 3]和泵速[最大vs.50％]）评估通气效果。将血容量，实验数据和血红蛋白浓度（Vasoconstriction 3 vs.与VE3）和Vasoconstriction 1-3与VE 1-3配对t检验进行比较。使用广义估计方程[（GEE）一阶自回归工作相关矩阵]来计算流量与泵速、压头与流量之间、MSFP与时间及静脉回流功能流量与RAP的线性关系。这些变量在个体动物中的变异比例由Pearson相关系数平方（r 2）评估。假设评估方差和正态性的为残差<±3，通过Q-Q曲线图和直方图以及Kolmogorov-Smirnov检验。

图1：实验步骤-Euvolemia通过必要的增加HES以达到机械通气时无右房塌陷50%SvO2 的ECMO流量。诱导室颤后，实验有8种情况。泵速和停流调控在呼气时进行。

研究结果与讨论

所有9只动物均诱导室颤成功，肺动脉血流停止（肺动脉血流量：7±12 mL/min）。打开或关闭左心引流管不会影响Q ECMO（相对变化范围，从开启到关闭，98.4±3.3％到100.1±0.7％），在不同情况或泵速度（分别为p = 0.502和0.598）下没有差异。总体上Euvolemia期间, Vasoconstriction 3和VE3时，泵功能（mL /转）与泵速呈现高度相关性。

两种治疗方法均逐步增加MSFP。对于使用的剂量，容量扩张的效果更明显。血管收缩时平均动脉压较高。血液浓缩和血液稀释分别见于血管收缩和容量扩张。尽管维持目标SvO2，但血乳酸水平与VO2一起增加（表1）。

图2：静脉回流曲线除外关闭情况。左图展示Euvolemia和Vasoconstriction 1-3。右图示Post Vasoconstriction和Volume Expansion1-3。不同斜线代表GEE的平均斜率。

压力差与Q ECMO：压力差（平均动脉压MAP减去RAP）和Q ECMO之间的关系在所有条件下都是高度线性相关的，系数为0.983（0.936-0.999）；Vasoconstriction 3为0.990（0.969-1.000）；VE3为0.965（0.643-0.995）。泵后阻力在VE3中低于Euvolemia和/或Vasoconstriction3（GEE，表5）。

图3：Vasoconstriction3和VE3 血管弹性测量

两种方法的稳定性：在Vasoconstriction 3和VE3中，40分钟以上MSFP的重复测量结果显示随着时间的推移（平均1.7mmHg）下降，各处理之间没有差异。同样的，血浆容量变化不大。

结论

在完全依赖ECMO支持的循环中，血流量直接取决于控制静脉回流的血管因素，即密闭环路条件下，收缩血管容量以及血管系统的弹性和阻力特性。

编辑 | 李勇男

审校 | 楼松    

来源体外生命支持学会ChELSA【侵删】