VV-ECMO治疗ARDS的系统回顾与meta分析

转自晚睡的夜猫子

摘要

背景：过去10年间，成人重度ARDS患者使用ECMO逐渐增多。然而，近期数据显示，VV-ECMO对于ARDS患者的疗效并不确定。我们旨在评价VV-ECMO对ARDS患者病死率的影响。

方法：在这项系统回顾和meta分析中，我们对MEDLINE，Embase及Cochrane数据库的Wiley检索平台进行了检索，检索匹配传统机械通气+/- VV-ECMO用于成人ARDs患者的随机对照试验及观察性研究。两名研究者分别筛选研究题目、摘要及全文，并分别独立提取试验设计、患者特征、干预措施及研究预后等数据。采用逆方差加权及随机效应模型整合数据。我们计算综合结果的风险比(RRs)及95%CI。主要预后指标为随机对照试验的60天病死率。采用GRADE指南评估证据质量。

结果：我们纳入了5项研究，包括2项随机对照试验及3项观察性研究（共有773名患者）。主要分析包括了2项随机对照试验的429名患者，VV-ECMO组60天病死率显著低于对照组(73/214 [34%] vs 101/215 [47%]; RR 0·73 [95% CI 0·58–0·92]; p=0·008; I 2 0%)。60天病死率的证据GRADE分级为中度。3项研究纳入ECMO组大出血发生率的数据。3项研究共251名患者中的48名(19%)发生了的大出血。

结论：与传统机械通气相比，成人重度ARDS患者使用VV-ECMO伴随60天病死率降低。然而，VV-ECMO还伴随大出血的中度风险。这些结果对各个中心使用VV-ECMO治疗重度ARDS患者的决策有重要意义。

引言

    在过去五十年中，对呼吸衰竭使用体外生命支持已经获得了热情和怀疑。VV-ECMO用于严重急性呼吸衰竭患者，以促进难治性低氧血症或高碳酸血症呼吸性酸中毒的气体交换。它还可以降低机械通气的强度。

    在2009年H1N1流感大流行期间，在几个国家成功使用的报告后，VV-ECMO的在过去10年中大幅增加。然而，大多数VV-ECMO的研究都是观察性的，并且它们往往有相互矛盾的结果。2017年发表的指南中作者得出结论，证据不足以对ARDS患者使用或反对VV-ECMO提出临床建议。尽管VV-ECMO的使用越来越多，但需要严格的证据来确定这种治疗方式在严重ARDS治疗中的适当作用。在过去10年中已经进行了两项随机对照试验，以评估VV-ECMO对严重ARDS的潜在疗效。然而，两项研究的结果都得到了热情和争议。常规呼吸机支持与体外膜氧治疗严重急性呼吸衰竭（CESAR）的对比试验显示，与传统机械通气治疗相比，转移到ECMO中心与6个月生存无残疾的复合终点显著改善相关。然而，ECMO组中仅有一部分患者接受了ECMO治疗，并且对照组对肺保护性通气的依从性不是最理想的。在严重ARDS患者中使用ECMO治疗挽救肺损伤的试验中，与对照组那些接受常规机械通气并结合其他抢救策略比较，未显示ECMO组死亡率显着降低。鉴于这种不确定性，我们对可用数据进行了系统评价和荟萃分析，比较VV-ECMO对死亡率和相关不良事件风险的影响，与传统机械通气在成人严重ARDS患者中相比。

方法

搜索策略和选择标准

    医学信息专家（EMU）在MEDLINE的OvidSP搜索平台（包括MEDLINE In Process和Epub提前打印）和Embase数据库以及Cochrane数据库中的Wiley搜索平台上进行搜索，从一开始到2018年5月28日，这是我们最后搜索的日期。我们使用主题词和文本词语来搜索成人ARDS有关ECMO的文章，并应用Cochrane，McMaster和Robinson Dickersin临床试验过滤器。 我们的完整搜索策略在附录中。

    我们纳入了随机对照试验和观察性研究，其中机械通气联合VV-ECMO与机械通气和机构关于ARDS成人难治性缺氧的治疗方法（包括吸入一氧化氮或高频振荡等治疗）相比较， 报告了任何时间的死亡率。当使用多种体外生命支持方式进行呼吸支持时，如果使用VV-ECMO的时间超过70％，我们将纳入研究。我们排除了主要研究重点是VA-ECMO的研究，这是一种提供心肺支持的模式，历史上用于ARDS，以及评估使用体外CO2去除的研究。LM和AW独立审查了所有引文的标题和摘要。 然后，他们独立审查了似乎可能与确定纳入资格相关的研究全文。 第三位评审员（EF）对决议进行了审查，并进行了决定性投票。

数据分析

    研究设计，患者特征，干预和研究结果的数据是独立抽象的，一式两份。使用Cochrane危险偏倚工具评估随机对照试验的偏倚证据。如果任何领域处于偏倚的高风险，我们判断一项研究的偏倚总体风险就是高，除了看护者致盲。为此，我们接受了两个研究组的机械通气、镇静和撤机的标准化，以减轻这些必然非盲试验中的性能偏差。NewcastleOttawa量表用于评估非随机研究中的方法学强度。建议评估，发展和评估指南的评级用于评估证据的整体质量。使用GRADEpro软件准备了研究结果表的摘要。系统评价遵循流行病学指南系统评价和MetaAnalyses和MetaAalysis of Observational Studies的首选报告项目（附录）。

    主要结果是随机对照试验的60天死亡率。如果未报告60天死亡率，我们根据现有数据（即生存曲线，CONSORT图）推断或代替最接近的共同死亡时间点。二级分析，包括随机对照试验和观察性研究，包括治疗失败（ECMO组死亡和ECMO交叉或对照组死亡的复合结果），最后一次随访时死亡率，接受ECMO治疗的患者死亡率与对于未接受ECMO治疗的患者，无论是否进行分组（即治疗分析），接受指定治疗的患者（不包括交叉患者）的死亡率（即，过度分析），随机对照试验和观察性研究的30天死亡率（当不可用时，使用重症监护病房死亡率，住院死亡率或最接近的可用死亡率时间点）和不良事件。附录包含每个分析的患者分类的详细分类。不良事件包括大出血（如脑内，胃肠道，肺部，腹膜内，腹膜后或血管性胸腔出血，或任何需要干预的出血）和与插管或ECMO回路相关的并发症（血管或心脏穿孔，心脏骤停，电路故障，膜功能障碍，插管移位或回路中有明显空气）。

    描述性统计报告使用中位数和IQRs。 使用逆方差方法对研究进行加权，并通过随机效应建模汇总数据。我们使用风险比（RR）和95％CI来总结结果。定性评估研究中的临床异质性，并使用I2测量计算统计异质性。通过目视检查漏斗图（附录）评估发表偏倚。 所有统计分析均在RevMan（版本5.3）中完成。

资金来源的作用

    这项研究没有资金来源。 通讯作者可以完全访问所有研究数据，并对提交出版的决定负有最终责任。

结果

    我们的电子搜索检索了6117次引用，其中131次被选中进行全文审查（图1）。共有1055名患者的5项研究符合我们的纳入标准 - 两项随机对照试验和三项有配对对照组的观察性研究。773例患者纳入二级分析。 两个研究组纳入研究的中位数死亡率为44％（IQR 40-58）。

    关于ECMO启动标准的研究各不相同（表1）。然而，所有使用的标准都反映了严重ARDS患者的特征。ARDS的主要原因是肺炎。其中两项观察性研究主要针对大流行性H1N1流感。在五项纳入研究中的四项，ECMO是在机械通气开始后72小时内开始的。除一项研究外，ECMO组中动脉氧分压与吸入空气中氧分数浓度（PaO2：FiO2）的比率平均为80或更低（表1）。在使用匹配技术的观察性研究中，未接受ECMO的患者和接受ECMO的患者在在年龄、疾病严重程度评分和其他几个临床变量方面的基线相似。然而，用于匹配的变量在研究之间不同。 所有研究均使用压力限制和容量限制通气（表1）。随机对照试验中偏倚风险较低，而配对的观察性研究中偏倚风险中到低（附录）。对漏斗图进行目视检查并未提示发表偏倚（附录）。

    在随机对照试验中使用ECMO可显着降低60天死亡率（ECMO组214例患者死亡率为73 [34％]，对照组215例患者死亡率为101 [47％]; RR 0.73 95％CI 0.58-0.92]; I 2 0％; p = 0.008;图2;表2）。当我们在最新的可用随访时间点评估死亡率时，结果相似（图3）。随机分配到ECMO的患者（214例患者中有77例[36％]）治疗失败的风险低于分配到对照治疗组的患者（138例[64％] 214例; RR 0·58 [95％CI 0.39] -0.84]; I2 68％; p = 0.004;图4A）。在经过治疗的分析中，最长可用随访的死亡率在接受ECMO的患者（87/225 [39％] ）和仅接受常规机械通气的患者（92/204 [45％] ; RR 0.87  95％CI 0.68-1.10; I 2 0％; p = 0.23;图4B）之间没有显著差异。经过治疗的分析，在EOLIA试验中的35名患者（占对照组的28％）由于难治性低氧血症而进入ECMO组，其中20名（57％）在最长的随访中死亡。在每个方案分析中，最长可用随访的死亡率在ECMO组（67/189 [35％] ）和对照组（82/179 [46%] ）之间没有显著差（RR 0.79  95％CI 0.61-1.02; I2 0％; p = 0.07;图4C)。当汇总来自两项随机对照试验和三项匹配观察研究的数据时，ECMO组（120/386 [31％]）的30天死亡率（或最接近的可用时间点）显著低于传统机械通气组（176 /387 [45％] ; RR 0.69  95％CI 0.50-0.95; I2 66％; p = 0.02;图5)。 在事后分析中结果相似，其中排除了一项离群研究5（附录）。

    三项研究包括主要出血的数据，四项研究包括电路相关或套管相关并发症的数据（表3）。鉴于对照组对这些结果的报告不一致，未汇总不良事件。三项研究中251例患者中有48例（19％）出现严重出血，其中16例（6％）颅内出血，1例（<1％）致死性肺出血，8例（3％）接受大量输血或出现失血性休克。 341例患者中有6例（2％）有电路相关或插管相关的主要并发症（表3）。341例患者中有6例（2％）有电路相关或插管相关的主要并发症（表3）。 EOLIA是唯一一项纳入对照组不良事件比例的研究，以及ECMO与常规机械通气组之间的比较。ECMO组出血事件需要输血的患者比例明显高于对照组（46％vs 28％;绝对风险差18％[95％CI -6~30]）。ECMO组患者缺血性卒中患者比例低于对照组（0％vs 5％;绝对风险差-5％[95％CI -10~ -2]）。然而，两组的出血性卒中比例相似（2％ vs 4％，绝对风险差-2％[95％CI -7~30]）。

讨论

    我们对两项随机对照试验和三项匹配的观察性研究（总N = 1055）的系统评价和荟萃分析显示，VV-ECMO与严重ARDS患者的常规机械通气相比，60天死亡率显着降低。 在我们的大多数二级和敏感性分析中都注意到ECMO组的改善结果。 然而，VV-ECMO与大出血中度风险相关，并且电路相关或套管相关并发症的较低风险相关。

    据我们所知，我们的系统评价是第一次合并VV-ECMO的两项随机对照试验的结果。在CESAR中，ECMO组中有高比例的患者未接受ECMO，而对照组中肺保护性通气的低顺从性意味着难以将6个月无残疾的存活率的改善归因于使用VV-ECMO。 相反，在EOLIA中，ECMO组中ECMO的符合率为98％（即124名患者中的121名接受ECMO），对照组中的机械通气策略在方案中指定，在随机化之前符合最佳证据管理严重ARDS的顺从性很高（对照组中125名患者中有113名（90％）接受了俯卧位，对照组中的125名患者在随机化和第50天之间接受了神经肌肉阻滞剂）。在我们的系统评价中，ECMO与所有分析中死亡率显著降低相关，除了经过预处理和按方案分析。考虑到每种分析方法中存在的偏差，这些分析可能代表了可用的治疗效果估计的极限。在EOLIA中对照组中ECMO的患者队列（即在经过预处理的分析中被纳入ECMO组并被排除在对照组之外的ECMO组）代表危重患者的一部分，其中挽救性ECMO是必需的。在研究中这些患者具有最严重的疾病严重程度，并且当在ECMO组中进行分析或从对照组中排除时，可能使研究偏向于无效。  理想情况下，人们可以将患有非常严重的ARDS的患者进行比较，这些患者在EOLIA试验中被分配到ECMO组，并且在疾病严重程度相似的患者中进行抢救ECMO。 但是，我们无法识别ECMO组中的那部分患者。

    此外，数据安全监测委员会在达到75％的样本量之后提前停止了EOLIA试验，因为已经超越了预定义的停止规则的下限（定义为死亡率绝对风险降低<20％）。一些专家争论20％的绝对风险降低是一个不合理的大的影响量用于确定研究的样本量。尽管EOLIA研究人员的模拟表明该研究未能在其主要终点方面达到显著性，但这些模拟主要围绕高绝对风险降低。如果该研究继续完全注册并且没有那么严格的停止规则，EOLIA可能已达到效果估计值以达到显著性。 具体而言，模拟表明在下一次中期分析中有10％的机会停止疗效。

    在过去的5年中，已经发表了四项体外生命支持与传统机械通气治疗呼吸衰竭相比较的系统评价。第一项包括一项随机对照试验和两项具有匹配的观察性队列研究（总N = 353），经初步分析显示ECMO的住院死亡率没有影响（优势比0.71 [95％CI 0.34-1.47]）。然而，当分析仅限于倾向评分分析与两项观察性研究中的替代相匹配时，以及仅包括在随机对照试验中实际接受ECMO的患者时，ECMO与显著获益相关（优势比0.52 [95％] CI 0.35-0.76）。我们小组随后的一项审查包括研究任何类型ECMO治疗呼吸衰竭。10项临床异质性研究的Meta分析（4项随机对照试验和6项观察性研究，总人口为1248名患者）显示，接受ECMO治疗的患者与接受常规机械通气治疗的患者的住院死亡率无差异（RR 1.02 [95％ CI 0.79-1.33]）。在敏感性分析仅限于一项随机对照试验和使用对照组匹配技术的观察性研究中，与机械通气对照组相比，ECMO组的死亡率显着降低（RR 0.64 [95％CI 0.51-0.79]）。与其他系统评价相比较，该匹配分析中包括的队列由年轻患者（即年龄30-40岁）和基线疾病严重程度较高的患者组成。

    另一项系统评价评估了在严重ARDS中使用机械通气进行体外CO2去除的用途。作者确定了14项研究（包括随机对照试验，观察性研究和病例系列），发现与常规机械通气相比，体外CO2去除的死亡率没有差异。然而，在患有更严重疾病的患者亚组中，接受体外二氧化碳去除的患者比接受常规机械通气的患者具有更多的无呼吸机天数。最后，四项系统评价中最新的一项是Cochrane评价，其中仅包括随机对照试验，但确定了四项任何体外支持方式的试验。 鉴于临床异质性，作者决定不汇总数据并得出结论，需要更多的随机对照试验。

    在附录中，我们概述了我们从该评价中排除的先前系统评价中包含的随机对照试验。 排除的试验主要集中在VA-ECMO和体外CO2去除。从历史上看，VA-ECMO是用于所有形式的心肺衰竭（包括ARDS）的更常见的ECMO形式。 VV-ECMO现在是ARDS患者最常用的方式，因为它能够提供气体交换支持而无需动脉插管和部分心肺分流术。额外的体内CO2去除仅用于难治性高碳酸血症并提供最小的氧合支持。 我们感兴趣的人群是患有严重ARDS的患者，其特征为严重的低氧血症 - 其中不显示体外CO2去除。 因此，我们将分析局限于VV-ECMO的研究。

    设计和执行这种干预的随机对照试验是困难的并且需要很长时间（即CESAR为9年，EOLIA为6年）。挑战包括早期即将死亡的风险的患者随机化，不同国家的许多中心的参与，移动ECMO团队的管理和远程ECMO的启动和转移，以及为对照组建立管理协议。因此，不太可能在不久的将来对患有严重ARDS的患者进行另一项大型ECMO研究。因此，我们的meta分析为临床医生提供了最全面的综合关于VV-ECMO对成人严重ARDS患者的疗效的有力证据。重要的是，纳入CESAR和EOLIA中的患者的所有研究中心都是专家，大的ECMO中心，这些结果是否可以推广到其他中心尚不清楚。自CESAR试验发表以来，观察性研究提供了对最佳适应症、启动时间，ECMO期间机械通气策略以及中心经验影响的进一步见解，以及一项研究的结果支持ECMO患者的区域化管理。因此，重症监护医生需要在其特定人群及其中心的ECMO经验中解释这些发现。

    我们的研究有几个重要的局限。我们的主要结果仅来自两项随机对照试验。为了尽量减少临床异质性，并考虑到ARDS管理和体外生命支持监护的变化，我们设计了这一系统评价，仅包括最新的管理方法，并专注于VV-ECMO。其次，CESAR试验的干预组均在一个ECMO中心接受治疗。中心效应可能会影响效果大小，因为该中心专门从事ECMO管理，并且因为一部分患者未接受ECMO。我们试图解决这样一个事实，即CESAR的ECMO组中的一些患者未经过我们的治疗和按方案分析进行ECMO。然而，考虑到交叉患者被考虑后ECMO组疾病严重程度增加的可能性，这些分析受到偏倚。需要对个体患者数据进行meta分析，以进一步评估早期ECMO或挽救性ECMO特别患病亚组中是否有益。第三，治疗失败综合结果和包括观察性研究在内的死亡率的二次分析容易产生偏倚。我们的目标是将高质量的观察性研究与匹配的对照组合，以进一步评估我们在整个文献中的发现，并能够更深入地评估不良事件。这些研究也包括在内，因为他们实施了更现代的VV-ECMO技术。第四，虽然漏斗图的视觉检查并未表明发表偏倚，但排除偏倚的确切信心受限于我们的图标中包含的少量研究。最后，由于缺乏研究数据，我们无法分析ECMO的风险，例如异地插管，ECMO运输，套管相关的定植或感染，或小中心与大中心比较的结果。

   在我们的meta分析中，成人严重ARDS中使用VV-ECMO与死亡率降低相关。在专家，大的中心应该在成人患有严重ARDS时考虑使用ECMO。