ECMO的传统与非传统抗凝管理策略

Traditional and non-traditional anticoagulation management during extracorporeal membrane oxygenation

Andreas Koster, Edis Ljajikj, David Faraoni. Jul 13, 2018.doi: 10.21037/acs.2018.07.03

小儿及成人ECMO支持最常见的并发症为出血和血栓形成。2014年ELSO数据显示，手术或插管部位出血的发生率为10-30%，中心静脉系统血栓的发生率为2.2-6%，膜肺血栓的发生率为7-13%。近期一项1496名患者应用VA-ECMO支持的研究表明出血及血栓形成与肝素管理策略的关系（表1）。

另一项包含了1763名应用ECMO患者的Meta分析表明，出血及血栓形成事件的发生是导致ECMO并发症的主要原因。出血相关并发症是导致ECMO支持期间发病率及死亡率的主要原因。

ECMO支持期间出血及血栓形成的病因学机制是复杂且多因素的。可靠数据表明，ECMO支持可导致获得性Ⅱ型vW（von Willebrand）综合征，ECMO高流速导致了vW因子高分子量多聚体的解螺旋，导致这一区域易受金属蛋白酶ADAMTS-13的溶解，从而使得重要的凝血机制被破坏。同时，ECMO支持期间应用肝素抗凝，还可导致肝素相关血小板减少症（HIT）。种种因素都表明，ECMO管理的主要挑战在于：充分抗凝以减少血栓形成的同时减少出血相关并发症的发生。

本研究将聚焦于ECMO支持期间传统（例如：肝素抗凝）及非传统（例如：直接凝血酶抑制剂（DTIs））抗凝管理策略，回顾普通肝素（UFH）抗凝证据、剂量监测，探讨普通肝素替代或备选用药的适应症、剂量及监测。

普通肝素类（UFHs）被认为是非口服类抗凝用药的金标准，普通肝素易滴定且可被鱼精蛋白中和，普通肝素抗凝目标区间广且可调节。然而普通肝素的抗凝管理依赖于凝血试验且存在组间和组内的个体差异。目前存在两种主流管理策略：“凝血时间法”（依据aPTT或ACT）及“肝素浓度显色法”（抗Ⅹa因子活性检测）。近期两篇小儿及成人患者ECMO支持相关研究都强调，抗凝管理策略监测指标欠标准化（表2）。

ACT或aPTT监测下的肝素抗凝管理

♦在“凝血时间法”抗凝管理策略中，需要依据目标凝血时间调节肝素剂量，患有遗传性或获得性凝血功能障碍的患者，肝素需求量降低，而高纤维蛋白原血症、抗凝血酶（AT）缺乏、血小板增多症则导致肝素需求增加，被称为“肝素抵抗”。

♦ACT与aPTT的区别在于：ACT本是需要大剂量抗凝的CPB的监测指标，虽做出相应调整以监测低浓度普通肝素水平，但其监测目标区间仍显著高于ECMO支持期间的肝素剂量。且由于ACT检测需要全血，使得其易受温度、血细胞比容、血小板计数等的影响。aPTT是监测普通肝素预防和治疗剂量范围的指标，其值不受血小板计数及血细胞比容的影响，这些因素使得aPTT更适于作为ECMO支持期间的监测指标。

♦关于VA-ECMO患者的一项Meta分析比较了ACT或aPTT监测下的抗凝管理出血及血栓并发症的发生率（Table 1）,尽管其为回顾性研究，且抗凝方案存在异质性，但ACT监测下的抗凝管理与出血相关并发症的发生存在极小相关性。该作者还表明低ACT目标与血栓并发症的发生相关。而aPTT监测下的抗凝管理更易出现出血相关并发症，其血栓相关并发症的发生率较低（表1）。

肝素浓度监测下的抗凝管理（抗Ⅹa因子活性检测）

♦研究表明抗Ⅹa因子治疗性抗凝目标水平为0.3-0.7 IU/ml。

♦一项包含109样本量的单中心研究表明，ACT值与抗Ⅹa因子水平不相关。

♦一项包含22000名成人的大型回顾性研究表明，与aPTT监测下的抗凝管理相比，肝素浓度监测下的抗凝管理很大程度上减少了输血。♦一项包含62名小儿ECMO患者的回顾性研究表明，当抗Ⅹa因子浓度＜1.3 U/ml时，对膜肺的气体交换需求量增加。

♦一项包含22名成年ECMO患者的研究表明，抗Ⅹa因子的水平与深静脉血栓形成的发生率呈负相关。

♦一项包含365名小儿ECMO患者的回顾性研究表明，当肝素需求量超过60U/Kg/h时，将抗Ⅹa因子的水平控制在0.3-0.7 IU/ml并调控AT水平，可降低出血并发症的发生率、减少血制品的需求量及管路的更换率。

♦一项关于小儿患者的大型单中心回顾性研究进行了ACT方案（目标值：160-200s）与抗Ⅹa因子方案（目标值：0.5-0.7 IU/ml）的比较（n=152 vs.122）。研究表明应用抗Ⅹa因子水平监测下的肝素抗凝管理策略，患者生存率提高、出血相关并发症的发生率降低、对血制品需求量降低、管路通畅性提高。其局限性在于，组间抗凝管理策略及ECMO技术存在差异，且未进行组间危险因素调整。

总而言之，越来越多的回顾性研究表明，抗Ⅹa因子水平监测下的抗凝管理策略可改善预后。

ECMO支持期间的粘弹性实验与抗凝

粘弹性实验（例如：ROTEM或TEG）通常应用于大量出血时指导临床血制品的输注。除了监测抗凝指标，粘弹性实验还可提供血栓形成动力学、血栓强度及血栓溶解的相关信息。寻求治疗性抗凝与广泛性血栓形成及稳定间的平衡，或者改善小儿及成人ECMO患者预后。

ECMO支持期间普通肝素的替代：阿加曲班与比伐卢定

两种药物均属于直接凝血酶抑制剂（DTIs）类，既往常被用于心脏手术围手术期的抗凝管理。在美国及部分欧洲国家，阿加曲班常被用于具有HIT风险患者的抗凝管理。表3表明了两种药物的药代动力学特征。

ECMO支持期间阿加曲班剂量范围0.2–0.5 µg/kg/min，比伐卢定剂量范围0.025-0.05 mg/kg/min，且两种药物的抗凝效果较为稳定。因阿加曲班缺乏逆转剂，对于具有高出血风险的患者，更推荐应用比伐卢定。需要注意的是，HIT患者应用DTIs类药物存在限制性。

ECMO支持期间的术中抗凝

术中目标ACT范围160-220s。近期一项研究表明，LVAD期间应用低剂量的比伐卢定抗凝，或可改善预后。术中应用阿加曲班应谨慎，因其或与严重出血相关。

ECMO支持期间的抗凝管理策略仍缺乏多中心、大样本量、随机化、前瞻性的研究支持，需要进一步进行研究。

审校| 楼松     

编辑 | 李勇男