ECMO炎症反应追溯根源（一）

摘要：ECMO是种短期有效的心和（或）肺功能机械辅助技术。近十年，得益于管路设计及套管插入技术的进步，ECMO在许多中心的使用率迅速增高，适应证不断拓宽。ECMO期间的并发症主要是对体外循环的炎症反应，类似于全身炎症反应综合征（SIRS），且已被证实与心肺旁路有关。患者血液暴露于非内皮化的ECMO管路导致体内免疫系统的广泛激活，如得不到抑制，则会出现炎症及器官损害。因而文章回顾ECMO炎症反应的病理生理过程，强调固有免疫系统、内皮细胞及凝血等诸多过程的复杂相互作用。 

在ECMO辅助中，患者血液一接触到体外管路的外源性表面，凝血及炎症级联反应就被激活（图1）。促炎症反应因子水平迅速升高导致白细胞激活，而前者与补体及接触系统的激活有关。如果固有免疫反应持久存在或未被代偿的抗炎反应（CARS）抑制，可能导致内皮损害、微循环及终末器官障碍。

1.辅助时间长短不同需要不同的抗凝方法。CPB结束时，运用硫酸鱼精蛋白中和肝素的影响，而ECMO辅助期间及撤机时均会使用。鱼精蛋白-肝素复合物的形成可通过激活经典及凝集素补体途径加速炎症反应。

2. CPB使用亚低温及血液稀释。大型描述性研究已证实，CPB期间红细胞压积最低值与术后死亡率相关，可能是由于红细胞压积引起中性粒细胞活化增多。

3.CPB回路中血液成分复杂且有血气接口。一些研究发现心脏术中吸引的血有较高水平的促炎性因子，有时也有较低水平的抗炎因子，如IL-10。而ECMO则缺乏气血接口，而这很可能有助于减轻炎症反应。

4.搏动性灌注。CPB的灌注是无波动的。VA-ECMO期间，自体心脏的残存功能加上ECMO系统产生的逆行动脉灌注，就会产生变化的脉搏波。关于CPB研究提示体外循环期间的波动血流可减轻炎症反应。有假说称波动灌注可以更好地维持微循环的功能状态。

5.CPB可造成缺血再灌注损伤。心脏术中多次经历缺血再灌注，而每一阶段都会引起严重的炎症反应。

ECMO引起的炎症反应是血液暴露于体外循环管路的一种反应。系统及细胞等各种因素激发级联反应，包括体液及细胞系统，内源性及外源性凝血途径，补体系统及内皮细胞，白细胞，血小板及细胞因子。以下逐一讨论，需要提醒，这些系统很大程度上相互依赖且没有得到充分认识。

缓激肽有多重功能，如刺激一氧化氮、α肿瘤坏死因子（TNF-α）及IL-10。但ECMO期间缓激肽的激活功能则知之甚少，尽管CPB期间可检测到急剧增高的缓激肽。可能是因为作为CPB旁路的肺是缓激肽失活的主要场所。VA-ECMO肺可能也有此作用，但VV-ECMO时肺则似乎没有。

接触系统

从XII因子（Hageman 因子）激活到缓激肽形成是一快速的过程，ECMO回路中，XIIa因子仅在激活10分钟内就达到最高水平。接触因子可促进凝血，激肽释放酶与缓激肽引发炎症。ECMO期间激肽释放酶的产生直接活化中性粒细胞。在体外及ECOM动物模型上已证实：运用一种新的抑制抗体使得XIIa因子失活从而减轻炎症。

接触系统的激活最终导致内源性凝血途径的激活。传统认为外源性途径在体外循环中起到的作用较弱，部分原因是外源性途径需要组织损伤及足够的组织因子（TF）的暴露。但在促炎条件下，体外环路可能存在TF，尽管没有组织损伤。而活化补体可诱导单核细胞表达TF，这种能力可能调节促炎性条件下TF的表达。另外，Szotowski等研究人员指出：TNF-α及IL-6可诱导内皮细胞表达可溶性TF。

除了凝血功能，凝血酶在炎症中也有重要作用。内皮细胞表达P、 E选择素增多可使嗜酸性粒细胞的粘附及活化增高。凝血酶诱导内皮细胞产生血小板活化因子（PAF），而PAF也可有效激活嗜酸性粒细胞，进而影响后者表达促炎性细胞因子。已经有研究者尝试在体外循环中运用生物相容性环路，限制凝血酶的产生，大多是肝素或肝素样混合物的涂层材料。有研究指出小型体外循环系统（MECC）时凝血酶的水平降低，在ECMO中，也有类似功效。

除了止血功能，血小板也是ECMO期间炎症的重要介质。在体外循环刚开始时，活化的血小板开始粘附于回路吸收的纤维蛋白原上。血小板活化的方式：大多是由于凝血酶的产生，补体激活以及回路的物理特性对血小板活化也起部分作用。粘附的血小板开始有形态改变及释放内部的颗粒成分。聚集的血小板可形成白细胞结合产物，主要是单核细胞，也有中性粒细胞。这种血小板-白细胞的相互作用诱导白细胞分泌促炎性细胞因子，诱导单核细胞表达TF。ECMO期间这些过程具有时间依赖性，表现为进行性活性提高。

ECMO开始时，机体作为宿主首先发起反抗是补体系统。在替代途径中，C5a是种有效的促炎介质，增加白细胞募集反应及血管通透性，刺激释放更多炎性介质。替代途径是CPB期间补体激活的主要方法，原因是血液接触回路的外源性物质。

但补体激活在ECMO中作用研究较少。现存的少数研究来自于上世纪90年代，研究者只能应用当时比较落后的泵和环路技术。这点很重要，因环路和泵技术的提高，很可能对ECMO期间补体激活水平产生了有益的效果。CPB的研究已证实，离心泵的使用减轻了补体激活。同时，运用肝素涂层环路也可减轻补体激活。一些研究在ECMO离体模型、新生儿ECMO及成人患者中检验了补体激活程度。和CPB一致，所有这些研究发现在ECMO期间补体因子快速提升，在1-2小时内达到峰值。

Vallhonrat等研究中，两位因为急性呼吸损害综合征进行ECMO辅助的成人患者，体内C3b及末端补体复合物（TCC）（液相MAC）水平快速增高，在ECMO开始的前15分钟内已比较明显。且在60分钟内达到峰值，180分钟之前已经开始下降，2天后达到近基线水平。值得注意的是，作为经典途径的标记物，C4d则没有显著的增高水平。Graulich等发现，新生儿患者体内C3a在1小时达到高峰，C5a和TCC 2小时达到高峰。与Vallhonrat等的发现相反，他们并没有观察到TCC回到基线。

 关于ECMO中补体激活的离体实验几乎都没有发现补体产物的峰值或水平的下降。Moen等运用离体环路中肝素化的人新鲜全血，发现C3激活产物及TCC水平在ECMO后的72小时仍在持续升高，这说明体内负反馈机制抑制不适当的补体激活。Bergman等人进行了一项ECMO离体模型的实验，该研究用非肝素枸橼酸人新鲜血与林格液的混合物来探索ECMO期间补体激活对血液流变特性的影响。补体因子水平，尤其是C5a和TCC，与白细胞变形性间密切相关。研究者猜测ECMO期间高水平的补体激活对血细胞流变学劣化其重要作用。

Jonathan E. Millar  , Jonathon P. Fanning , Charles I. McDonald  , Daniel F. McAuley and John F. Fraser .The inflammatory response to extracorporeal membrane oxygenation (ECMO): a review of the pathophysiology. Critical Care (2016) 20:387