VA-ECMO支持新生儿和小儿难治性感染性休克：超过15年的学习

转自中国非公医协体外生命支持专委会

翻译：左文霞

编辑：周俊杰

摘要

该研究的目的是报告我们机构在治疗需要静脉-动脉体外膜肺氧合 (VA-ECMO) 治疗的难治性感染性休克儿童和新生儿方面的经验，并确定与死亡率相关的患者和感染相关因素。这是一个三级儿科中心重症监护病房的回顾性病例分析。纳入标准是年龄≤18 岁且因循环衰竭导致难治性感染性休克而接受 VA-ECMO 治疗的患者。收集 ECMO 前的患者病情、ECMO 期间的检验结果和血流动力学参数演变以及插管后结果数据。纳入 21 名患者，其中 13 名（65%）男性。9 名儿童，12 名新生儿。ECMO 之前的中位感染性休克持续时间为 29.5 小时（IQR，20-46）。11 名患者 (52.4%) 出现心脏骤停 (CA)。与儿科患者相比，新生儿患者的脓毒症器官衰竭评估 (SOFA) 评分、氧合指数和 PaO2/FiO2 比值、血气分析、乳酸水平和左心室射血分数更差。儿科患者的存活率为 33.3%（如果我们排除肺炎球菌病例，则为 60%）和新生儿的 50%。在非幸存者组中，ECMO 前脓毒症演变时间和平均气道压力 (MAP) 显著较高。CA不是死亡率的预测因子。肺炎链球菌感染是死亡风险因素。第二阶段的生存率从 14.3% 提高到 57.2%，这与 ECMO 置入前脓毒症演变时间较短、候选人选择更好以及患者置入后的 ECMO 支持有关。

由于休克的发展，患有败血症的儿童和新生儿死亡率很高。脓毒性休克治疗中推荐使用 ECMO，但估计存活率低于50%。它没有根据细菌进行分层。在本研究中，我们已经证明患有血管麻痹型休克或肺炎链球菌败血症感染的儿童预后较差，而患有冷或温感染性休克的儿童预后较好。

结论

难治性感染性休克患者应尽早转诊至ECMO转诊中心。然而，血管麻痹型休克或肺炎链球菌败血症患者治疗应谨慎。

已知情况：

• 难治性感染性休克的儿童死亡率很高，虽然推荐ECMO，但总体存活率很低。

•ECMO中没有关于儿科感染特征为主预测存活率的研究。

什么是新的：

• 如果患者对常规治疗无反应，应在最初几个小时内将脓毒症儿童提前转诊至 ECMO 转诊中心。

• 血管麻痹型休克或肺炎链球菌败血症患者应谨慎使用治疗。

关键词：

CA 心脏骤停

CI  心脏指数

CVVHDF  持续静脉-静脉血液透析滤过

ELSO  体外生命支持组织

iNO  吸入一氧化氮

LOS  住院时间

LVEF  左室射血分数

MAP 平均气道压力

MV  机械通气 

PCR  聚合酶链反应

PCT  降钙素原

PEEP  呼吸末正压

PRISM III  儿科患者死亡风险评分III

SNAPPE II  新生儿急性生理学围产期延长II  

SOFA  脓毒症器官衰竭评估评分

VA ECMO  静脉-动脉体外膜肺氧合

VIS  血管活性肌力评分

VV-ECMO  静脉-静脉体外膜肺氧合

介绍

尽管危重患者管理的治疗取得了进展，但感染性休克是全球儿童死亡的主要原因之一。在发达国家，脓毒症儿童的死亡率在 2% 到 13% 之间，在有基础疾病的儿童中死亡率更高。休克发展和多器官功能障碍综合征是死亡率最重要的决定因素 。美国重症监护医学学院发布了指南，其中建议对液体和正性肌力支持无反应的难治性脓毒性休克的儿科和新生儿患者进行静脉-动脉体外膜肺氧合 (VA ECMO)。此外，体外生命支持组织 (ELSO) 最近（2017 年）的一篇综述指出，ECMO中儿科难治性感染性休克的生存率有所提高，尽管范围仍然很大（于 27% 到 70%取决于级数），可能是由于不同的 ECMO 策略和致病微生物。

本研究的目的是描述VA-ECMO在我们的儿科和新生儿重症监护病房治疗难治性感染性休克的经验，比较新生儿和儿科患者，并确定患者与感染相关的死亡因素。

患者和方法

这是一项单中心回顾性观察研究，在三级转诊儿科医院巴塞罗那 Sant Joan de Déu 医院进行。我们回顾了我们的 ECMO 数据库，以确定在 2001 年 1 月 1 日至 2017 年 1 月 31 日期间接受 VA-ECMO 的新生儿和儿童。

符合以下标准的患者被纳入研究：

根据 2005 年小儿脓毒症共识会议标准 [8] 的难治性感染性休克，尽管进行了机械通气 (MV)、液体复苏和正性肌力药物治疗，但仍需要 VA-ECMO 治疗循环衰竭。

在 ECMO 支持之前，细菌培养或实时聚合酶链反应 (PCR) 呈阳性。

在以下情况下排除患者：

患者一旦置入 ECMO 即被诊断为感染，并且患者因其他非脓毒症原因需要 ECMO 或主要由于感染继发呼吸衰竭而置入 ECMO。

感染性休克的一般处理

我们的脓毒性休克诊断遵循 Dellinger 等人发布的指南。常用中心静脉血氧饱和度、乳酸监测和超声心动图评估指标指导临床治疗。一旦患者办理入院，就开始抗生素输注和晶体液补充容量负荷。尽可能在抗生素输注前进行培养。如果对液体治疗没有反应，则需要使用血管活性药物。一般来说，新生儿的多巴胺和肾上腺素（冷休克）或去甲肾上腺素（热休克）是儿童首选的正性肌力药物（Davis 2017）。在心肌抑制和低心排且血压充足的情况下，使用多巴酚丁胺。如果怀疑有肾上腺抑制，则给予应激剂量（50-100 mg/m2）的皮质激素治疗。在有肺动脉高压迹象的新生儿中，开始使用一氧化氮。尽管有先前的支持治疗，仍有持续性休克伴有低血压和进行性器官功能障碍时，建立 VA-ECMO。在 ECMO 进入之前，所有患者都接受功能性超声心动图检查。 

严重和不可逆的神经系统并发症的证据是 VA-ECMO 的排除标准。心脏骤停不是排除标准。

ECMO管理

患者插管由训练有素的外科医生，在重症监护室全麻下进行。插管通常放置在右颈静脉和右颈动脉中。在较大的儿童中，如果需要更大的流量，也可以对股静脉或动脉进行插管。研究期间使用的泵是 Maquet® 离心泵，膜氧合器是 Maquet Quadrox-iDpediatric®。

目前，新生儿的初始目标流量通常为 150-200 ml/kg/min，儿童为 2.4 l/m2/min。一旦患者进入 ECMO，独立指导治疗的目标指标是正常乳酸、静脉血氧饱和度 > 75%、平均动脉压 (p50) 和器官功能障碍的逆转。输入压力可承受 20 mmHg。静脉内使用普通肝素进行抗凝，以维持活化凝血时间在 200 到 220 s之间。在严重出血的情况下，凝血时间目标减少到160 s。血小板计数保持在100,000/mm3 以上。当利尿剂治疗后利尿量<0.5 ml/kg，或需要大量血液制品时，开始持续肾脏替代治疗（Prismaflex®）。一旦 ECMO 建立，正性肌力药就要减停，呼吸机设置最小化。

数据采集

为每位患者记录以下信息： 

ECMO 前的患者状况和相关支持治疗：性别、年龄、体重、体表、确定的微生物、感染部位、抗生素治疗、脓毒症休克演变时间（定义为从脓毒症诊断到ECMO 开始）、ECMO 前的心脏骤停 (CA)、脓毒症器官衰竭评估 (SOFA) 评分、儿科患者死亡风险评分III (PRISM III)、新生儿急性生理学围产期延长II (SNAPPE II) 评分患者，平均气道压力 (MAP)，呼气末正压 (PEEP)，PaO2/FiO2 比率，氧合指数 (OI)，血管活性肌力评分 (VIS)（多巴胺，单位为 mcg/kg/min + 多巴酚丁胺，单位为 mcg/kg /min + 米力农 10× mcg/kg/min + 去甲肾上腺素 100× mcg/kg/min + 肾上腺素 100× mcg/kg/min）、血气分析和血乳酸。根据 Goldstein B定义器官功能障碍，当涉及两个以上器官时定义为多器官功能障碍。行超声心动图评估左心室功能和肺动脉高压，并记录左心室射血分数（LVEF）。

分析ECMO 期间的参数演变和血流动力学支持：需要连续静脉-静脉血液透析滤过 (CVVHDF)，用乳酸、降钙素原 (PCT) 和 C 反应蛋白 (CRP) 进行血液分析，并在 24、48 和 72 小时评估 VIS ，以及支持 24 小时和 48 小时的心脏指数 (CI) 的百分比。还记录了 ECMO 并发症，例如血栓形成、出血和回路改变。结果：收集出院死亡率、神经系统并发症、ECMO总天数、MV天数、ICU和住院时间（LOS）。

患者分为两组：儿科患者和新生儿患者（小于 7 天的生命）。

统计数据

为了探索样本，对数据进行了描述性统计分析。随后，对儿科和新生儿（出生不足 30 天）患者、幸存者和非幸存者以及两个相等的时间段（2001 年至 2008 年和 2009 年至 2017 年）之间进行了比较分析。定量变量表示为平均值和标准差或中位数和四分位距（IQR）（百分位数 25-75），具体取决于变量的正态或非正态分布。频率和百分比用于定性变量。当变量分别具有正态或非正态分布时，分别使用 Student 或 Wilcoxon 或 Fisher 符号秩检验比较数据。对患者进行总体描述性分析，也对儿科和新生儿组进行描述性分析。对于多变量分析，使用ogistic回归模型，在单变量分析中引入p值<0.1的变量。这是对整个患者队列进行的，然后分别对儿科和新生儿组进行。

使用了 SPSS® 20.0 统计软件包（SPSS，Inc.，Chicago II）。p 值小于0.05认为具有统计学意义，并且置信区间 (CI)使用 95% 的置信水平进行估计。

ECMO 数据库历来由机构审查委员会批准。该研究是根据《赫尔辛基宣言》进行的，并得到了Sant Joan de Déu 审查委员会的批准。由于研究的回顾性和数据库的先前批准，不需要书面知情同意书。

结果

在过去的 16 年中，我们的重症监护室进行了 156 次 ECMO 手术。在这些患者中，21 名（13.4%）—14 名男孩和 7 名女孩—因难治性感染性休克而接受了ECMO，并被纳入我们的研究。9 名 (42.8%) 为儿科患者，12 名 (57.2%) 为新生儿。儿科组的中位年龄和体重分别为 3.3 岁（IQR，0.7-4.7）和 15 kg（IQR，8.3-17.5）；在新生儿组中，中位年龄和体重分别为 1 天（IQR，1-5）和 4.1 kg（IQR，3.5-14.2）。他们在 ECMO 开始前被诊断为感染性休克的中位持续时间为 29.5 小时（IQR，20-46），儿科和新生儿组之间存在显著差异（p = 0.02）（表 2），两个时间段（第一阶段 61.5 小时 IQR，13.25–108.00 对比11 小时 IQR，5–22.5，第二阶段p = 0.039）（表 4）。只有一名儿科患者患有潜在疾病（非紫绀型先天性心脏病：室间隔缺损）。

所有患者都有感染的微生物学证据，并且所有患者在接受 ECMO 之前都接受了适当的抗生素（表 1）。在新生儿中，最常见的微生物是无乳链球菌（33.3% 的新生儿）和大肠杆菌（25%）。在儿科人群中，44.4% 的感染是由肺炎链球菌引起的。

ECMO 前患者情况和支持

ECMO 前，所有患者均插管、连接 MV 并接受正性肌力支持。表 2 总结了 ECMO 前的患者状况和支持。入院时儿科患者的中位 PRISM III 为 30.5（IQR，22.75-39.75），而对于新生儿患者，SNAPPE II 为 95（IQR，48-103）。我们发现 SOFA 评分与新生儿群体中评分较差的统计差异 (p = 0.01)。两个时间段之间没有差异（表4）。所有患者至少有三个器官系统衰竭，中位数为4（IQR，3-5）。对所有患者进行功能性超声心动图检查；获得的中位 LVEF 为 27.3% (IQR,12–56.3)，新生儿人群中的情况更糟，为 21.3% (IQR,10–28.5)，p = 0.002。此外，新生儿组也有肺动脉高压诊断，100%的病例需要吸入一氧化氮 (iNO)。

所有患者都接受了至少两种中位VIS 77.5（IQR，61.25-214.65）的正性肌力药物输注，新生儿组和儿科组之间没有差异。此外，20名患者 (95.2%) 接受了氢化可的松，13名患者 (62%) 接受了肾上腺素推注。11 名患者 (52.4%) 在ECMO 插管之前或期间发生心脏骤停 (CA) 并需要体外心脏按压，两个时期之间没有差异（表 4）。

除了上述组间差异外，氧合指数和 PaO2/FiO2 比值、血气分析和乳酸水平也存在统计学差异，这些在新生儿重症监护室 (NICU) 患者中均较差。

ECMO 期间的分析参数演变和血流动力学支持 

在 ECMO 期间，71.4% 的患者接受了持续的静脉-静脉血液透析滤过，包括所有 PICU 患者（100%）和 41.6% 的 NICU 患者（p = 0.014）（表 3）。此外，在 ECMO 的 24、48 和 72 小时监测分析参数（乳酸、CRP 和 PCT）。新生儿的乳酸水平仍然显著升高，而儿科重症监护病房 (PICU) 人群中的分析急性期反应物较高，尽管没有显著差异（表 2）。与预期的ECMO之前的评分相比，VIS评分显著降低。24 小时和 48 小时的中位辅助占总 CI 的 65%。第二个时间段的支持更高（表 4）。

10 名患者（47.6%）在 ECMO 回路中存在机械问题，NICU 和 PICU 组之间没有差异。所有这些都是需要改变回路的回路中的凝血发作，这是在 ECMO 7 天后发生的合理事件，而不是早期。

结果数据

9 名患者 (42.8%) 在 ECMO 拔管后幸存下来。12例死亡（57.1%）中，6例（66.6%）在PICU，6例（50%）在NICU，4例出现不可逆的器官衰竭，7例被证实为脑死亡，1例因脑大出血而停止治疗。所有分布性感染性休克患者 (8) 均死亡，包括 4 例小儿肺炎链球菌感染病例。如果这些血管麻痹性休克患者被排除在 ECMO 候选者之外，那么全球中，我们的整体生存率将达到 70%。没有患者在 ECMO 拔管后死亡或需要第二次 ECMO 运行。我们注意到患者的生存率从第一阶段的 14.3% 提高到第二阶段的 57.2%（表 4）。

在九名幸存者中，只有一名患有轻微的右脑中风而没有临床反应。有问题的患者来自第一个阶段，没有一个来自第二个阶段的患者。

ECMO 的中位时间为 3.5 天（IQR，1-5）。如果我们排除在前 24 小时内因暴发性疾病进展或因脑死亡而拔管的患者，ECMO 的中位时间为 5 天（IQR，3.5-9），在任何情况下AGE 组之间没有差异。中位 UCI 和医院 LOS 分别为 10（IQR，2.3-19）天和 10（IQR，2.3-39.5）天。新生儿组和儿科组之间的 MV 天数、ICU 入院或住院时间均未观察到差异。

为检测死亡率的预测因子进行了分析（表 4），比较了整体患者和两个时间段的生存组和非生存组之间的先前变量。在总体患者队列中，非幸存者组更值得注意的是，ECMO 前脓毒症的进化时间更长，ECMO前 MAP 值升高，以及 ECMO 48 小时内持续的高乳酸水平。在新生儿和小儿患者中都没有发现心脏骤停是死亡率的预测因素。其他变量，如呼吸支持参数和血流动力学要求，在死亡率组中的值更差，但没有统计学上的显著差异。关于结果，由于非幸存者组的过早死亡，无法得出任何结论。

多变量分析无法定义任何其他独立的死亡率风险因素。

讨论

我们的研究表明，ECMO 可能是难治性感染性休克的有用工具。对于持续性儿茶酚胺抵抗性休克的脓毒症儿童，应考虑 ECMO 治疗。对于血管麻痹性脓毒性休克患者，该适应症尚不明确，应谨慎评估。由于时间可能是生存的重要预测因素，因此应将感染性休克患者尽早转移到 ECMO 转诊中心进行进一步评估。

直到最近十年，难治性感染性休克的 ECMO 以其高死亡率和发病率而闻名；因此，它不被推荐甚至被禁忌。尽管如此，MacLAren 等人最近的报告，包括 47% 到 75% 的存活率。这一成功可以通过 ECMO 参考医疗中心的更多经验以及实施 ECMO 所需设备的改进来解释。此外，美国重症监护医学学院最近的一项临床指南将 ECMO 评为感染性休克治疗的合适疗法。在我们的研究中，我们看到患者的生存率从前 7 年的 14.3% 提高到最近 8 年的 57.2%，并且后一组的幸存者没有任何神经功能障碍。可靠性与其他中心的早期再检索、更好的候选标准（排除那些受肺炎链球菌败血症影响的患者）以及改进的 ECMO 支持有关。

脓毒症发病机制涉及调节全身炎症反应，导致血流动力学障碍。40-60% 的脓毒症患者出现心肌功能障碍；它以心室扩张和左心室输出减少为特征，在新生儿和幼儿中更常见。尽管 ECMO 不是治愈性的，但这种疗法可以暂时替代心肺功能，并且有助于患有心肌衰竭模式的难治性感染性休克患者。其他患者，主要是年龄较大的儿童和成人，可能会出现血管麻痹性感染性休克。揭示数据表明，在这些情况下，ECMO 可能没有用。除了年龄，病原体也可能建立血流动力学功能障碍模式。在我们的研究中，肺炎链球菌脓毒症以其高心输出量和难治性血管麻痹而闻名，如革兰氏阴性菌，在 ECMO 中的结果非常差（死亡率为 80%）。正如 MacLaren 等人所建议的那样，中央插管 ECMO 可能是这些病例的解决方案，因为增加流量是可能的。

除了与实现更大流量和存活率的中心插管相关外，没有明确的阳性或阴性结果预测因素的报道。我们的患者状况非常差，PRISM III (30.5 (IQR,22.75–39.75)) 和 SNAPE II (95 (IQR, 48–103)) 评分高，预测死亡风险高于 80%，正如其他报告中所述。在我们的研究中，ECMO 之前脓毒症演变时间较长的患者（其中大多数从其他医院转移，呼吸支持很好，血流动力学状况更差）的生存机会显著降低。Cvetkovic最近的一项研究表明，超过一半的因严重脓毒症转入PICU 的儿童死亡发生在最初 24 小时内，高达 26% 的死亡发生在 PICU 入院前。因此，这些患者应尽早转移到 ECMO 中心。另一个合适的选择是由 ECMO 团队使用移动 ECMO 服务进行早期治疗，特别是对于患有肺动脉高压和右心衰竭的新生儿。

一些成人报告认为 ECMO 前心脏骤停是 ECMO 的禁忌症，因为它被认为是死亡风险因素。与最近发表的其他论文一样，我们的结果（存活率为 52.4%）表明，心脏骤停不应成为儿科患者接受 ECMO 治疗的排除标准，尽管应尽早进行神经系统检查。

唯一确定的与感染相关的死亡风险因素是肺炎链球菌感染。多变量分析无法定义任何其他独立的死亡率风险因素。

在我们的系列研究中，虽然 PICU 患者在脓毒症数小时内的演变时间较长，但 NICU 患者在 ECMO 放置前的情况更差，在氧合状态和心肌功能障碍方面，乳酸较高，但在生存率方面没有差异。这可以通过在该年龄组中作为脓毒症反应存在肺动脉高压来解释，这会恶化氧合状态，但一旦放置ECMO就会迅速改善，一旦患者被放置在 ECMO中，结果会更好，因为上面解释过。

我们的研究有几个重要的弱点。首先，它受到回顾性、观察性和单中心设计的限制。数据是从医疗记录中收集的，这意味着可能会丢失一些数据。其次，对如此小的样本进行统计评估的意义有限。尽管如此，除了MacLaren组，没有更多系列的研究发表。我们承认这一点，但我们相信这被这些数据的效用所抵消。

总之，难治性感染性休克患者应在诊断后数小时内转诊至ECMO中心。然而，对于患有血管麻痹型休克、革兰氏阴性菌感染或肺炎链球菌败血症的患者，应谨慎使用ECMO治疗。需要进一步的研究来检测可以预测死亡率的其他变量。

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